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科学-转化医学治疗炎症性肠病奥林巴斯显微镜的新靶点

标签:科学,转化,医学,治疗,炎症,奥林,奥林巴斯,显微  2019-3-8 13:13:04  预览

  

炎症性肠病奥林巴斯显微镜(IBD)是一种特发性肠道炎性疾病奥林巴斯显微镜,包括溃疡性结肠炎和克罗恩病奥林巴斯显微镜等。据美国疾控中心统计,美国大约有300人成年人患有炎症性肠病奥林巴斯显微镜,但只有少数人对治疗有反应。因此,研究人员必要了解疾病奥林巴斯显微镜涉及的通路网站制作价格,对患者进行分层。

近日,华盛顿大学医学院的研究人员分析了溃疡性结肠炎和克罗恩病奥林巴斯显微镜患者结肠组织的基因表达模式。他们发现,对于紧张的炎症性肠病奥林巴斯显微镜患者,凝血相关蛋白PAI-1的活性也升高。这项成果于3月6日发表在《Science Translational Medicine》上。

通信作者Thaddeus Stappenbeck透露表现:“人们对IBD的新型治疗方法感爱好,由于克制炎性分子不并适用于所有患者。我们发现了一个不是炎性分子的独特靶点,阻断它能够减轻炎症和疾病奥林巴斯显微镜迹象,至少在小鼠中是如许。”

以溃疡性结肠炎和克罗恩病奥林巴斯显微镜患者及对照作为研究对象百度关键词,Stappenbeck及其团队对结肠活检组织开展转录组分析。他们发现,与对照相比,IBD患者的1,770多个基因失调。这组基因集中在与凝血或止血相关的基因。研究人员指出,这也可能是IBD患者血栓风险增长的缘故原由。

之后,他们通过网络分析和生物学通路分析来进一步缩小靶点范围。他们重点关注了SERPINE1基因上,由于它与炎症和肠上皮有关。这种基因编码了PAI-1蛋白质,一种负责凝血的关键蛋白质。

研究人员发现,与缓解部位或未受影响的部位相比,发炎部位采集的IBD结肠组织中SERPINE1的表达增长。他们进一步确定了一组380个基因,其表达与SERPINE1相关。在结肠炎的小鼠模型中,他们发现PAI-1的表达加重了疾病奥林巴斯显微镜症状。

对于那些紧张的疾病奥林巴斯显微镜患者,以及耐受抗肿瘤坏死因子(anti-TNF)疗法的患者,研究人员发现PAI-1水平增高的情况更加普遍。

通过更多的小鼠研究,他们发现PAI-1通过与组织纤溶酶原激活物(tPA)蛋白的相互作用来促进炎症,tPA通常预防结肠炎和粘膜损伤。PAI-1通过阻断tPA介导的切割及抗炎性TGF-β的激活而加剧了粘膜损伤。

不过,研究人员报告称,PAI-1的克制可削减粘膜损伤和炎症。在小鼠中他们用小分子MDI-2268来阻断PAI-1,导致粘膜损伤和炎症的削减。分外值得一提的是,这种做法恢复了TGF-β的活性,进步了血浆和结肠组织中活性tPA和总tPA的比例。

这些效果注解,PAI-1水平的增高可能导致了更具侵袭性的疾病奥林巴斯显微镜,但也注解它有望成为治疗靶点。“让人愉快的是,SERPINE-1及其蛋白好像在那些病奥林巴斯显微镜情最紧张以及对免疫克制疗法无应答的患者中表达量最高,”Stappenbeck谈道。(生物通 薄荷)

原文检索

PAI-1 augments mucosal damage in colitis

Science Translational Medicine  06 Mar 2019:
Vol. 11, Issue 482, eaat0852
DOI: 10.1126/scitranslmed.aat0852