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Nature Medicineβ-地贫CRISPR基因治疗最新进展

标签:基因,基因治疗,治疗,最新,最新进展,新进,进展  2019-4-1 10:38:32  预览

  

优化β地中海贫血基因编辑治疗

Dana-Farber/Boston儿童癌症和血液疾病奥林巴斯显微镜中心以及麻省大学医学院的研究人员在《Nature Medicine》发文,将CRISPR-Cas9基因编辑应用于镰状细胞奥林巴斯显微镜(贫血)病奥林巴斯显微镜和β-地中海贫血患者自身的血液干细胞奥林巴斯显微镜,加上今年1月他们在《Blood》发表的报告,该方法战胜了先前的技术挑衅,可更高效地对血液干细胞奥林巴斯显微镜进行编辑。

两项研究注解,经基因修饰的细胞奥林巴斯显微镜生成了遗传校正的血红细胞奥林巴斯显微镜和功能性的血红蛋白。

两篇文章的通信作者、主治医师Daniel Bauer 博士说:“我们认为,我们的工作定义了一种可以治愈常见血红蛋白混乱的策略,将基因编辑与自体干细胞奥林巴斯显微镜移植相结合可以治愈镰状细胞奥林巴斯显微镜贫血病奥林巴斯显微镜、β-地中海贫血等其他血液疾病奥林巴斯显微镜。”

根据世界卫生组织的数据,全世界每年怀孕或分娩332,000例镰状细胞奥林巴斯显微镜贫血病奥林巴斯显微镜和β-地中海贫血,这两种疾病奥林巴斯显微镜都涉及β-珠蛋白基因突变。在β-地中海贫血中,突变阻止红细胞奥林巴斯显微镜产生充足的含氧血红蛋白分子,导致贫血。在镰刀状细胞奥林巴斯显微镜贫血中,突变导致血红蛋白改变外形,使红细胞奥林巴斯显微镜变形成僵硬的镰状,堵塞血管。

更高效的编辑


《Nature Medicine》这篇文章使用了CRISPR-Cas9技术,经麻省大学医学院Scot Wolfe教授团队修饰的Cas9蛋白,比以往的人类造血干细胞奥林巴斯显微镜和祖细胞奥林巴斯显微镜基因组编辑尝试的服从、特异性和长期稳固性更高九寨沟酒店住宿,新方法进步了编辑的靶向性和耐用性。

“有用地编辑血干细胞奥林巴斯显微镜,理想的话最好接近100%,对于患者获得持久的治疗结果至关紧张,”Wolfe教授说。“通过科学界多个实验室的通力合作,我们赓续接近这一目标。我们团队与Bauer实验室合作,致力于进步CRISPR-Cas9技术的输送服从和入核,以实现对整个血液干细胞奥林巴斯显微镜群的几乎完全治愈性编辑。”

Bauer团队行使这一策略进行了高靶向编辑。波士顿儿童医院之前的研究注解,BCL11A基因失活后,出生后红细胞奥林巴斯显微镜也能继承生产胎儿情势的血红蛋白。胎儿血红蛋白不是镰状的,可以替换有缺陷的“成人”血红蛋白。最近,Bauer发现了一个更安全的靶标:只在红细胞奥林巴斯显微镜中起作用的BCL11A基因的加强子。

“有了更高效的新方法,几乎所有收集到的血液干细胞奥林巴斯显微镜都得到了编辑北京网络公司,战胜了此前的一些技术挑衅,”Bauer说。“在这项实验中,95%以上的加强子序列拷贝以我们预期的治疗体例被改变了。”

镰状细胞奥林巴斯显微镜病奥林巴斯显微镜患者血干细胞奥林巴斯显微镜以及小鼠模型都表现,可以产生具有充足数量的含有胎儿血红蛋白的红细胞奥林巴斯显微镜,以阻止细胞奥林巴斯显微镜镰状分裂。研究小组发现,将这些被编辑的细胞奥林巴斯显微镜注入血液,植入骨髓,产生了基因修饰的红细胞奥林巴斯显微镜,后来,从这些小鼠身上星散出血干细胞奥林巴斯显微镜河北人事考试中心,再移植给其他小鼠,其他小鼠也产生了携带治疗基因的转变。

应用于β-地中海贫血患者的血液干细胞奥林巴斯显微镜,同样的策略恢复了组成血红蛋白的球蛋白链的正常水平。

另一项发表在《Blood》杂志上的研究使用了一种类似的基因编辑操作,以剪接突变的β-地中海贫血为目标,从而改变β-球蛋白基因附近的错误DNA被读出影响β-球蛋白的组装体例。在这项研究中,9名β-地中海贫血患者捐献了他们的细胞奥林巴斯显微镜。对于一些患者,麻省大学医学院的研究小组采用了另一种酶, Cas12a,以更有用地针对他们的突变。CRISPR系统有用地编辑和恢复了每位患者血细胞奥林巴斯显微镜的β-球蛋白的正常拼接。

研究人员正预备将他们的BCL11A加强子编辑策略应用于临床。所以他们正在开发临床等级的细胞奥林巴斯显微镜产品制造扩大方案,并进行需要的安全研究,以获得FDA批准。他们计划从“国家心脏、肺和血液研究所”的“治愈镰刀细胞奥林巴斯显微镜倡议”中追求资金,以启动一项针对患者的临床试验。


Dana-Farber/Boston医院已经开始了镰状细胞奥林巴斯显微镜贫血病奥林巴斯显微镜基因治疗的临床试验,这种方法是通过将患者的血液干细胞奥林巴斯显微镜暴露于慢病奥林巴斯显微镜毒中来增长胎儿血红蛋白的产生,慢病奥林巴斯显微镜毒携带指令敲除红细胞奥林巴斯显微镜前体的BCL11A基因。

Dana-Farber/Boston儿童医院的Jing Zeng和Yuxuan Wu是《Nature Medicine》文章的共同第一作者,Bauer是通信作者。Dana-Farber/Boston儿童医院的Shuqian Xu是《Blood》文章的第一作者,Bauer和Wolfe是本文的共同通信作者。几位作者已经申请了与治疗性基因编辑有关的专利。

假如该研究被证实是有益的,波士顿儿童医院可能会获得经济利益,与所有研究一样,医院采取并将继承贯彻所有的需要步骤,以确保研究的安全性,以及本研究所获得信息的有用性和完备性。

原文检索:Highly efficient therapeutic gene editing of human hematopoietic stem cells

Editing aberrant splice sites efficiently restores β-globin expression in β-thalassemia

(生物通:伍松)