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闻名免疫学家最新PNAS发文CAR-T可以用于实体肿瘤

标签:闻名,免疫,免疫学,学家,最新,发文,可以,用于,实体  2019-5-29 11:54:50  预览

  

生物转达道:十年前,研究人员公布开发出了一种称为CAR-T(嵌合抗原受体)的癌症免疫疗法,患者行使自身基因修饰过的T细胞奥林巴斯显微镜,这些T细胞奥林巴斯显微镜具有壮大的抗肿瘤作用,进行治疗。自此之后,CAR-T成为新型细胞奥林巴斯显微镜免疫治疗工具的热点关键词,在所谓的“液体癌症”,如白血病奥林巴斯显微镜和淋巴瘤的治疗中取得了庞大成功。

但实体瘤被证实对这些方法具有抵抗力,部分缘故原由是工程化的T细胞奥林巴斯显微镜一旦进入这些肿瘤,就会渐渐失去抗肿瘤能力。免疫学家称这种征象为T细胞奥林巴斯显微镜“疲惫”或“功能停滞”。

La Jolla免疫学研究所(LJI)研究人员Anjana Rao教授曩昔几年中一向致力于解开这其中的缘故原由,其研究组发表了一系列论文,发现了一种调节基因表达的转录因子:NFAT能打开“下流”基因,减弱T细胞奥林巴斯显微镜对肿瘤的反应,使T细胞奥林巴斯显微镜衰竭。Anjana Rao教授作为美国科学院院士,在免疫研究领域功成名就,并且在表观遗传领域也取得了很多傲人的成绩。

近期其研究组又报道了一组这些下流基因编码的转录因子——NR4A,Rao实验室之前的研究生Joyce Chen发现,肿瘤浸润的CAR-T细胞奥林巴斯显微镜中NR4A蛋白被剔除,能改善肿瘤排斥。然而,在该途径中与NFAT和NR4A合作的其他参与者的身份仍然未知。

最新一项研究中搜索引擎优化排名,Rao教授与Patrick Hogan博士完美了这一参与者列表,提出了一个更完备的分子机制。这个网络建立并维持T细胞奥林巴斯显微镜衰竭。研究人员采用小鼠模型,指出遗传上剔除两个新因子:TOX和TOX2,可以改善了CAR-T模型中针对黑色素瘤的根除。这项工作注解,针对患者的NR4A和TOX因子的干预,可以将基于CAR-T的免疫疗法的应用范围扩展到实体瘤。

这一研究小组首先比较了正常与“疲惫”T细胞奥林巴斯显微镜样本中的基因表达谱,探求与NR4A平行上调的因子作为T细胞奥林巴斯显微镜出现功能停滞的共同作用因子。

“我们发现两种称为TOX和TOX2的DNA结合蛋白与NR4A转录因子都会高表达,”文章一作,Rao实验室博士后研究员Hyungseok SEO博士说河南人事考试中心,“这一发现注解,类似NFAT或NR4A如许的因子可能调控着TOX的表达。”

之后,研究人员在小鼠中重新尝试CAR-T方案,首先用黑素瘤肿瘤细胞奥林巴斯显微镜接种动物,构建肿瘤小鼠模型,一周后给小鼠注射T细胞奥林巴斯显微镜:一种来自正常小鼠的“对照”样品,一种来自经基因工程改造,缺乏T细胞奥林巴斯显微镜中的TOX和TOX2表达的小鼠。

效果发现,注入TOX缺陷的CAR-T细胞奥林巴斯显微镜的小鼠出现了比注入正常细胞奥林巴斯显微镜的小鼠更强烈的黑素瘤肿瘤消退。此外,用TOX缺陷的CAR-T细胞奥林巴斯显微镜处理的小鼠体现出明显增长的存活率,注解TOX因子的缺失能对抗T细胞奥林巴斯显微镜耗竭,而且许可T细胞奥林巴斯显微镜更有用地破坏肿瘤细胞奥林巴斯显微镜。

研究人员进一步分析,注解TOX因子与NFAT和NR4A联合起来能促进PD-1克制性受体的表达,PD-1可以修复耗竭T细胞奥林巴斯显微镜外观,发送免疫克制旌旗灯号。

PD-1可以通过检查点克制剂这种单克隆抗体阻断,这些抗体可抵抗免疫克制,激活天赋性抗癌免疫反应。 PD-1与TOX,NFAT和NR4A的合作令免疫抗癌更故意义,而且可以结合细胞奥林巴斯显微镜免疫疗法和抗体免疫疗法。

“目前,CAR-T细胞奥林巴斯显微镜疗法对患有白血病奥林巴斯显微镜和淋巴瘤等液体肿瘤的患者体现出惊人的结果,”SEO说,“但是因为T细胞奥林巴斯显微镜耗竭,它们仍然不能用于实体瘤患者。假如我们通过用小分子治疗CAR-T细胞奥林巴斯显微镜来克制TOX或NR4A,这种策略可能对黑色素瘤等实体癌症有很强的治疗作用。”

(生物通:万纹)

原文题目:

TOX and TOX2 cooperate with NR4A transcription factors to impose CD8+T cell exhaustion