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George Church又来搞事情,Science首次行使人工智能为基因疗法创建AAV新功能

标签:又来,来搞,事情,首次,行使,使人,人工,人工智能  2019-11-29 11:28:26  预览

  

哈佛大学Wyss研究所,生物技术公司Dyno Therapeutics率先在基因治疗中使用了人工智能,其研究组今日在Science上发表了题为“Comprehensive AAV capsid fitness landscape reveals a viral gene and enables machine-guided design”的文章,证实采用周全的机器引导方法来设计改良的AAV衣壳,可以用于将来的基因疗法。

Dyno Therapeutics由George M. Church,Eric D. Kelsic和Sam Sinai共同创立,他们期望能行使最先辈的合成生物学武器,包括下一代DNA合成,条形码和DNA测序功能,构建迄今为止最周全的AAV衣壳库。

Church透露表现,“行使该库产生的信息,我们能够设计出比曩昔自然或合成的更多的突变的衣壳,而且产生活体衣壳的服从远远超过通过随机诱变方法产生的AAV衣壳。”

AAV衣壳

AAV衣壳是目前最常用的基因治疗载体,由于它们具有将遗传物质传递到患者器官中的可靠能力,而且安全性也高。然而,自然存在的AAV衣壳很少,并且对于最佳基因治疗方案来说也缺乏需要的特征,例如靶向递送,躲避免疫系统,更高水平的病奥林巴斯显微镜毒生产和更高的转导服从。

从2015年开始手机网站建设,哈佛的这一群研究人员就动手开发新的机器指导技术,盼望能快速,系统地设计一套新的,经过改进的衣壳用于广泛的治疗用途,战胜当前衣壳的局限性。

人工智能AAV

在最新研究中,他们研发了独特的AAV工程机器指导方法。之前的方法难以在不破坏它的功能的前提下,改变一个复杂的衣壳蛋白,而且普遍缺乏有关AAV衣壳如何与人体相互作用的知识,因此备受限定。

从历史上看,衣壳工程最流行的方法不是直接解决这一难题品牌策划,而是采取一种迂回的解决方案:通过对蛋白质进行随机诱变来生成新的衣壳库。但是,因为衣壳的大多数随机诱变现实上都会导致功能降低,因此此类随机库包含的衣壳很少,而改进后的衣壳则少得多。考虑到常规生成的衣壳库的局限性,在这篇文章中,作者采用了一种机器指导方法,该方法使用新的高通量测量技术收集大量数据,教会机器如何构建更好的库,并最终合成了优化的衣壳库。

详细来说,研究人员对AAV2衣壳中的735个氨基酸进行了逐个突变,这是AAV家族中最闻名的成员,包括所有可能的密码子庖代,插入和每个位置的缺失。最终他们生成了一个包含约200,000个变体的病奥林巴斯显微镜毒库,并鉴定了衣壳转变,既保持了AAV2的活力,又进步了其对小鼠特定器官的“归巢”潜力(tropism)。这些AAV衣壳库具有针对小鼠肝脏的多种转变,体现优于传统随机诱变方法所生成的AAV等特点。

而且出乎料想的是,研究人员还发现了存在于所有最流行AAV衣壳序列中,先前无法识别的蛋白,他们称其为膜相关辅助蛋白(MAAP)。作者认为,该蛋白质在AAV的天然生命周期中起紧张作用。

“这只是一个开始,”Sinai博士强调道,“这项研究中使用的简单线性模型的成功,使我们能针对更多的数据和更高容量的机器学习模型,衣壳设计改进的潜力无穷。”

“Science发表的这一效果首次证实了将一整套先辈技术连接在一路的壮大能力——大规模DNA合成,体外和体内的筛查,新一代测序,以及迭代的机器指导衣壳设计,最终生成优化的合成AAV衣壳”。

(生物通:万纹)


原文题目:

Ogden P.J., Kelsic E.D., Sinai S., Church G.M. Comprehensive AAV capsid fitness landscape reveals a viral gene and enables machine-guided design. Science. 2019 Nov 29;366(6469):1139-43. doi: 10.1126/science.aaw2900

https://science.sciencemag3453/lookup/doi/10.1126/science.aaw2900